质子泵抑制剂（proton-pump inhibitor，PPI），即那些名为「XX 拉唑」的药品，因其优秀的抑酸效果和相对低廉的价格，使用之广泛，几乎到了「家喻户晓」的程度。
2019 年，PPI 在我国的年销售额直逼 400 亿。
然而，很多人不知道的是，2023 年国家卫健委发布的《第二批国家重点监控合理用药药品目录》中，将奥美拉唑在内的 5 种 PPI 共同列为了重点监管药物。
图源：参考资料 1
在此之前，包括美国 FDA、欧洲 EMA 在内的多个药监部门，也已经对 PPI 药品发出警告，要求必须标明「骨损伤和低镁血症」等长期风险。
爆卖三十多年的 PPI，是时候走下神坛了？
年销 400 亿的胃病「万能药」
质子泵抑制剂（PPI）的开发，称得上是消化领域「划时代的变革」。
1910 年，「无酸无溃疡（no acid no ulcer）」的理论诞生，针对消化道溃疡等疾病的药物研发，开始以「抑酸」为主要目标。[2]
首先进入临床的是利用简单酸碱中和原理的碱性物质，包括碳酸氢钠、氢氧化铝、铝碳酸镁等，通过直接中和胃酸，可以迅速缓解烧心、反酸等症状。但这些抗酸药治标不治本，通常还会引起便秘或腹泻等明显的副反应。
之后， H2受体拮抗剂（H2RA），又称组胺 2 受体拮抗剂登上舞台，这些以「XX 替丁」为名的药物，通过阻断胃壁细胞上的 H2 受体，可以有效减少胃酸的分泌，抑酸治疗从治标进入治本阶段。[3]
不过很快，疗效更强的 PPI 诞生，「拉唑天团」逐渐取代「替丁天团」，成为抑酸药的首选。
PPI 作用机制，图源：参考资料 4
胃酸分泌是一个多因素且复杂的过程，但最终分泌都需要胃壁细胞上的 H/K-ATP 酶（质子泵）。PPI 通过不可逆地阻断质子泵本身，能够持续 15～21 小时将胃内 pH 值稳定在 4 以上，且餐后和夜间的胃内 pH 值控制效果同样出色。对比抑酸效果一般只能维持 8 小时左右、容易出现耐药的 H2RA，PPI 显然更有临床优势。[5]
与此同时，幽门螺杆菌（Hp）与胃酸分泌之间的联系被发现并阐明，「PPI+两种抗生素」的三联疗法、「PPI+铋剂+两种抗生素」的四联疗法，逐渐被确定为根除 Hp 的标准治疗方案，PPI 的临床应用得以拓宽。[5]
1993 年，第一代 PPI 奥美拉唑正式在我国上市。彼时，我国的抑酸治疗还处于「缺医少药」的状况，PPI 的出现，将国内 4 周溃疡愈合率提高到了 90%，因传统抗酸效果不佳需要进一步手术治疗的病例数也直线下降。[6]
中国工程院院士、著名消化病学专家李兆申教授曾评价道：「这个药使中国消化道溃疡和消化道出血的治疗发生了划时代的变革。」[6]
此后，随着原研药专利到期，国内仿制药井喷式崛起，加上逐步被纳入医保目录、进入集采，PPI 在疗效优势之外，价格也不再是壁垒，临床使用量进一步上升。
最巅峰时，PPI 的年销售额一度逼近 400 亿。[7]
2020 年，口服奥美拉唑进入集采，每 10mg 最低价格仅 0.077 元，图源：《全国药品集中采购中选结果表（GY-YD2020-1）》
超适应症使用泛滥，重灾区却不在消化科
然而，在这几百亿销售额之中，真正符合适应症的处方寥寥无几。
2016 年的一项统计显示，某综合性三甲医院共 34 个科室中，有 30 个科室存在对住院患者「超适应症使用」注射用 PPI 的情况，总发生率为 90.74%。[8]
另一项发表于 2020 年的研究，共纳入 20 家综合性医院的数据进行统计分析，结果发现，与抑酸作用关联最密切的消化性溃疡和胃食管反流病的处方比例不到 5%。[9]
内容来源：《质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）》[10]，丁香园整理制图
「PPI 在我们科的使用确实是非常广泛的。大部分胃部疾病都和胃酸分泌异常有关，所以很多胃病的治疗都包含 PPI。」某三甲医院消化内科主任方虎（化名）介绍，相较于其他科室，消化医生们更了解 PPI 的适应症，所以虽然用得多，却也算不上「滥用」。
「拿『胃不舒服』这个主诉举例，我们科病房或门诊，一般会追问患者具体怎么不舒服，粗略判断一下是胃动力问题还是胃酸问题，很多时候我们会开点消化酶或促动力药，不会轻易开 PPI 的。」方虎表示，其他科却并非如此，比如急诊，面对「胃不舒服」，通常会直接开出 PPI。「我记得有好几个月，急诊开出的 PPI 比我们科还多。」
此外，方虎还提到，除了治疗用药，很多科室在使用其他药的时候，会联用 PPI 以预防消化道溃疡出血。其中的典型代表就是非甾体抗炎药（NSAIDs）。
NSAIDs 具有止痛、消炎、退烧、预防血栓等作用，被广泛用于骨科、神经内科、口腔科等科室，但容易引起消化道溃疡，即「NSAIDs 相关性溃疡」。[11]
前文提到的 2020 年研究中，PPI 使用人数最高的适应证就是 NSAIDs 相关性溃疡的预防，占使用患者总人数的 40.9%。[9]
某骨科医院运动医学科副主任医生王良（化名）表示，对于骨关节炎、强直性脊柱炎的患者，通常需要长期口服 NSAIDs，为了降低胃肠道反应的发生率，搭配 PPI 使用十分常见，医院也鼓励医生开具联合用药处方。「我们医院直接规定的，NSAIDs 使用超过 3 天就必须加用 PPI，不然直接开不了 NSAIDs。」
根据《质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）》，当 PPI 作为 NSAIDs 相关性溃疡的预防用药时，需要评估患者的风险等级。当患者为低风险时，一般不需要常规联用 PPI。
图源：参考资料 10
「很少有人会真的去评估风险等级。」王良坦言，「不预防用 PPI，万一后面患者溃疡出血了，追究起来，你也很难说清楚，不如直接先用上再说，反正也不贵。」
王良补充表示，就算他们不开 PPI，患者后续出现胃部不适，也会自行去药店购买。「奥美拉唑之类的，到处都能买到，我们医生想控制其实也控制不住。」
华东某四线城市药房负责人张辰（化名）表示，胃药一直是他们药店卖的比较多的品类之一，其中奥美拉唑一直处于胃药销售量的前五。「胃胀和反酸的感觉还是很不一样的，很多人来说自己反酸很厉害，我们一般就会推荐他们买奥美拉唑，比起其他反酸药确实效果比较好，来回购的也比较多。有些老顾客可能已经连续吃了五六年。」
张辰介绍，之前 PPI 类药品需要处方才能购买，为此他们药房专门邀请了不少医生来「流动坐诊」。「比起去医院排长队，很多患者尤其是老年人，还是蛮喜欢我们这种模式。」张辰说，「而且前几年奥美拉唑转为 OTC 了，来我们这买就更没限制了。」
2022 年，奥美拉唑肠溶片由处方药转换为非处方药 [12]
长期伤骨伤肾 vs 短期立竿见影，怎么选？
随着 PPI 的使用越发广泛，在药物疗效之外，安全性逐渐成为关注重点。
2006 年，JAMA 一项包含约 15 万病例的研究显示，长期（超 1 年）接受 PPI 治疗的患者，髋部骨折风险显著升高（AOR=2.65；95% CI 1.80～3.90；P<0.001）。[13]
没多久，长期使用 PPI 又被发现会显著影响镁的吸收，从而导致低镁血症，而低镁血症又可能引起一些非常严重的表现，如手足搐搦、癫痫发作和心律失常。[14]
基于这两大副作用，包括美国 FDA、欧洲 EMA 在内的多地药监部门，要求 PPI 药品必须标明「骨损伤和低镁血症」等风险警告。[15，16]
我国也同样重视 PPI 的长期使用风险。
2013 年，国家药监局发布《药品不良反应信息通报（第 55 期）》，明确指出需警惕 PPI 的骨折、低镁血症风险以及与氯吡格雷的相互作用 。之后的 2022 年，国家药监局又要求修订所有 PPI 说明书，必须增加骨折、低镁血症等风险警示。[17，18]
口服奥美拉唑的说明书修改细则 [18]，丁香园制图
截至目前，已有多项研究证明，长期（超 1 年）大剂量（超说明书剂量）使用 PPI，会造成骨骼损伤、营养不良、心血管事件、感染、胃肿瘤、肾脏损伤等多器官副作用。[19]
「除了 PPI 直接引起的副作用，因为它能有效缓解许多胃部症状，还可能因此掩盖了真正的病因。」方虎提到，他就曾接诊过多位有长期服用 PPI 习惯的胃癌患者，因为早期胃癌的症状缺乏特异性，常被误认为是反流或溃疡，患者自行服用 PPI 后又确实能够缓解症状，等到最终确诊时往往已经处于中晚期。
图源：参考资料 19
然而，这些措施似乎并没有改变 PPI 滥用的现状。
王良表示，目前他们医院依然要求在开具 NSAIDs 处方时，需要常规联用 PPI，使用量和之前相比甚至有增无减。「比如有患者在外院用过 NSAIDs，当时医生可能没给他联用 PPI，他出现反酸了，后面来我们院开药，直接就点名说自己容易反酸，要求给他开 PPI。这种情况不少见的。」
作为与 PPI 使用直接相关的科室，方虎提到，从修订说明书开始，他们科室就会定期开展 PPI 用药规范培训会，有时候也会到医院大会上给其他科室做宣讲，但他也坦言，除了消化科，很多人，不管是医生还是患者，都不太当回事。
「因为『长期风险』不管怎么厉害也只是停留在『风险』阶段嘛，比起当下实打实的疗效，这个药之后会引起什么，很多人不怎么关心的。」方虎无奈表示，很多人会「保证自己只吃一个疗程」，但实际上是否已经达到「长期」使用标准，确实很难判断。
在医院之外的药方零售端，张辰也有相同感受。「现在网购也很方便，你不卖给人家，有的是办法买到。主要是这种『胃难受=胃酸太多=吃 PPI』的观念，在过去几十年里已经牢牢形成了，一下子很难改变。」
「目前来看，虽然选择权依然在患者本人手里，但我们做医生的，也应该尽可能做好宣教。」方虎指出，本质上，患者会形成这样的用药习惯，是长期以来医生们灌输给患者的。
「如果等到长期风险在整个群体中显现，那就太晚了。现阶段，我们医生需要首先改变用药习惯。」
策划：肯德羊｜监制：islay
题图来源：参考资料 20
参考资料：[1]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202301/5b291aaae64b4e56a10f9ea910e11426.shtml
[2]Gustafson J, Welling D. "No acid, no ulcer"--100 years later: a review of the history of peptic ulcer disease. J Am Coll Surg. 2010 Jan;210(1):110-6. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2009.08.014
[3]https://en.wikipedia.org/wiki/H2_receptor_antagonist
[4]https://www.lecturio.com/concepts/gastric-acid-medications
[5]Strand DS, Kim D, Peura DA. 25 Years of Proton Pump Inhibitors: A Comprehensive Review. Gut and Liver 2017;11:27-37. https://doi.org/10.5009/gnl15502armacology & Therapeutics, 23: 2-8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02943.x
[6]https://www.cmtopdr.com/post/detail/0824a1f4-ce4a-40d6-9244-e840daa94d76
[7]https://www.phirda.com/artilce_24777.html?module=trackingCodeGenerator
[8]http://www.chinjmap.com/cn/article/pdf/preview/261546.pdf
[9]https://yxsj.smmu.edu.cn/fileYXSJZZ/journal/article/yxsjzz/2020/2/PDF/201909086maoxufeng.pdf
[10]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202012/9aac2b191c844082aac2df73b820948f.shtml
[11]https://en.wikipedia.org/wiki/Nonsteroidal_anti-inflammatory_drug[12]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/yaopin/ypggtg/20220826171517123.html
[13]Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA. 2006 Dec 27;296(24):2947-53. doi: 10.1001/jama.296.24.2947.
[14]Florentin M, Elisaf MS. Proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia: A new challenge. World J Nephrol. 2012 Dec 6;1(6):151-4. doi: 10.5527/wjn.v1.i6.151.
[15]https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/fda-drug-safety-communication-possible-increased-risk-fractures-hip-wrist-and-spine-use-proton-pump
[16]https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/controloc-control-epar-product-information_en.pdf
[17]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/yjjsh/ypblfytb/20130531120001418.html
[18]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/ypggtg/ypshmshxdgg/20220225141656166.html
[19]https://www.emjreviews.com/gastroenterology/article/editors-pick-should-i-be-concerned-with-the-long-term-use-of-proton-pump-inhibitor-therapy/
[20]https://youcareyk.com/content/details19_1002.html
编辑：ifhealth 来源：丁香园
